Le plus souvent, les monographies ou les notices des médicaments sont très peu informatives quant à leur emploi chez l’enfant. Ces renseignements ne sont généralement pas disponibles parce que les réactions de ces derniers aux médicaments ne peuvent pas être extrapolées à partir de celles des adultes qui ont participé aux essais et aussi parce qu’elles varient avec l’âge. Pour de nombreux médicaments, aucune posologie ne figure à l’AMM. Parfois, cette posologie n’aurait pas d’intérêt compte tenu de l’indication thérapeutique (maladie de Parkinson par exemple). Il arrive cependant que le médicament ait été étudié chez l’enfant mais que l’industriel ne souhaite pas faire état de ses études, face à un public particulier dont tout l’environnement, familial en particulier, est hyper sensibilisé.
Souvent, le médicament n’a pas été étudié chez l’enfant. Pourquoi ? Les populations sont de faible importance d’où des difficultés à trouver un nombre suffisant de patients. Il y a d’autres obstacles : les réticences des parents, l’impossibilité de réaliser des études sur des enfants volontaires sains, les freins liés à certaines explorations douloureuses ou nécessitant une collaboration du patient. La conséquence est le flou des indications mises à la disposition des professionnels et du public.
Les AMM récentes sont cependant plus claires. En effet, une recommandation aux industriels, adoptée en décembre 2005, les oblige à indiquer avec précision les âges auxquels un traitement est autorisé ou interdit. La mention
« réservé à l’adulte » doit être remplacée par l’âge indiqué dans l’AMM : 15 ou 18 ans selon les cas.
Des réactions spécifiques
Et pourtant, des essais spécifiques sont indispensables ! Le devenir des médicaments est différent entre l’enfant et l’adulte à toutes les étapes : absorption, distribution, fixation protéique, métabolisme proprement dit, élimination ou action au site visé. L’enfant peut présenter des effets indésirables par perturbation du développement et de la maturation de ses organes. Il n’est donc pas possible d’utiliser les données recueillies chez l’adulte pour évaluer l’efficacité et l’innocuité d’un médicament chez l’enfant. Le calcul d’une posologie par simple proportion au poids est rarement possible.
Pour compliquer les choses, la population pédiatrique n’est pas homogène. Chez l’enfant, le volume de distribution est augmenté : eau intra et extracellulaire en plus grande quantité et un compartiment adipeux très réduit pour le nouveau-né font que les doses unitaires rapportées au poids doivent être plus élevées. La fraction libre de médicament retrouvée dans le sang peut être plus importante par défaut de liaison protidique chez le nourrisson.
Les nouveaux-nés sont immatures pour de nombreux processus métaboliques. Les premières phases du métabolisme sont assez bien explorées. On connaît par exemple des voies qui sont matures comme la sulfo-conjugaison et la conjugaison au glycocolle qui sont utilisées par le nouveau-né (acide salicylique et paracétamol par exemple), et non par l’adulte qui a recours à d’autres liaisons. Quant à l’immaturation rénale elle impose un espacement des doses au début de la vie mais elle se normalise assez vite.
Des adaptations galéniques et méthodologiques
La résorption du médicament selon la voie d’administration est diverse et ne laisse pas de surprendre. La vitesse de résorption intestinale est réduite chez le nouveau-né, d’où une réduction de la concentration maximale et de son temps d’apparition quand la durée de demie-vie est courte. La réduction de la sécrétion des acides biliaires diminue la résorption des médicaments liposolubles. La forme liquide est la mieux adaptée. Le fractionnement de formes solides est d’un dosage imprécis. Il faut donc des formes solides adaptées. La résorption des suppositoires varie selon les médicaments mais n’est pas influencée par l’âge. Elle est superposable à la voie intraveineuse pour les solutions de diazépam et de midazolam.
Par voie intramusculaire, la vitesse de résorption est réduite et aléatoire chez le nouveau-né. De plus, elle présente certains risques : blessure du sciatique et rétraction musculaire. La voie intraveineuse ne pose pas d’autres problèmes que techniques. Attention cependant aux pertes dans les tubulures.
La résorption percutanée est plus importante avant deux ans que chez l’adulte. Pour procéder aux essais, il existe des méthodes adaptées évitant de ponctionner trop de sang, surtout utiles en cinétique ou pour la détermination de la posologie. On a recours aussi à l’étude chez des animaux non adultes. C’est sur ces certitudes que s’appuie la volonté d’en savoir plus. Et il ne faut pas oublier qu’une meilleure connaissance de l’action des médicaments chez l’enfant sera aussi utilisée pour le traitement de la femme enceinte ou allaitante.
Louisette Josserand
Photo Miguel Medina
LES TRANCHES D’ÂGE
Prématuré : enfant né avant huit mois de gestation.
Nouveau-né : de un à vingt-huit jours
Nourrisson : de un mois à deux ans
Enfant : de deux à douze ans
Adolescent : de douze à seize ou dix huit ans.
LES ÉTAPES DE LA MATURATION
Le développement complet est atteint aux âges suivants :
Un an :
● système rénal
Deux ans :
● système pulmonaire
Douze ans :
● système immunitaire
Âge adulte :
● système nerveux
● système de Reproduction
INTERVIEW"Les connaissances ont encore peu évolué"
Trois questions à Gérard Pons, professeur de pharmacologie périnatale et pédiatrique à l’Hôpital Saint-Vincent-de-Paul (APHP), Paris.
Quels sont les derniers développements en pharmacologie chez l’enfant ?
Les connaissances ont encore peu évolué. Ce sont les industriels qui peuvent entreprendre d’étudier des médicaments nouveaux ou déjà utilisés chez l’adulte. Nous comptons beaucoup sur les nouvelles dispositions réglementaires européennes pour faire avancer les connaissances. Cela a été le cas aux Etats-Unis depuis 1997.
Vous faites partie des groupes de travail européen et français chargés de préparer cette réforme au plan scientifique. Qu’y fait-on ?
A l’initiative de la France, un règlement communautaire est en discussion dans les instances politiques communautaires. Ce règlement pourrait être voté à la fin de 2006. Il prévoit pour les industriels l’obligation de soumettre des données pédiatriques à l’appui de toute demande d’AMM ainsi que pour les produits déjà sur le marché à l’occasion de toute procédure relative à leur AMM. L’exonération de la fourniture de ces données ou la possibilité de les fournir dans un second temps ne sera accordée qu’après un examen minutieux du dossier. La fourniture de ces données, en conformité avec les études demandées par l’agence européenne (Emea), donnera droit à une protection de toute la gamme du principe actif pendant six mois supplémentaires. Une demande d’AMM spécifiquement pédiatrique pour des produits sur le marché qui ne sont plus protégés donnera droit à une protection de dix ans. Cette protection signifie qu’il ne sera pas possible de faire de générique pendant cette durée.
Quel message souhaitez-vous délivrer aux pharmaciens ?
Tous les professionnels de santé doivent être conscients des difficultés rencontrées en pédiatrie. Le pharmacien peut être questionné par des parents à propos de médicaments prescrits hors AMM ou pour l’introduction d’un enfant dans un essai clinique. Il me semble plus judicieux d’utiliser un médicament chez l’enfant dans le cadre d’un essai correctement conçu, ayant fait l’objet d’une réflexion et d’une critique par des experts que de manière empirique et isolée.
13 rue Ballu 75009 Paris