n°1189 avril 2007

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Santé Diabète L’escalade thérapeutique

Le diabète de type 2 est une affection polyfactorielle dont l’incidence ne cesse de croître. Son traitement doit être précoce et puissant, faisant très vite appel à des associations médicamenteuses.

Le diabète de type 2 concerne plus de deux millions de personnes en France et on estime le nombre de cas méconnus à 600 000. Sa prévalence est en constante augmentation (de l’ordre de 3% par an), étroitement liée à l’augmentation de l’obésité (près de 13 % de la population française). Le diabète de type 2 est une maladie évolutive caractérisée par une diminution progressive de la production d’insuline par les cellules bêta-pancréatiques et/ou une insulinorésistance, c'est-à-dire une moindre sensibilité des tissus (foie, cerveau, muscles) à l’insuline. Elle est aggravée par divers facteurs : la sédentarité, l’obésité, un déséquilibre nutritionnel (alimentation riche en lipides et appauvrie en glucides)…

Chiffres-clés
• Un diabétique sur deux présente un taux de cholestérol élevé et/ou une hypertension artérielle.
• Un diabétique a deux à quatre fois plus de risques de développer une maladie cardiovasculaire qu’un non-diabétique.
• Le diabète est la première cause de cécité acquise et de troubles visuels.
• 10 000 amputations par an sont dues au diabète.
• 30 % des diabètes sont découverts à l’occasion d’une complication.
• 58 % des diabétiques possèdent un lecteur de glycémie.

Du fait d’une phase d’évolution asymptomatique, estimée entre neuf et douze ans, le diagnostic du diabète de type 2 est souvent tardif (âge moyen 57 ans). Au moment de la découverte du diabète, la production d’insuline est approximativement diminuée de moitié. Des facteurs génétiques et environnementaux pèsent sur le développement du diabète : femmes ayant des antécédents de diabète gestationnel ou ayant eu de gros enfants à la naissance (plus de 4 kg), surpoids (IMC > 25)…
Il faut y penser en cas d’asthénie inhabituelle, de mictions nocturnes, de mycoses génitales, d’infections à répétition, de baisses brutales et transitoires de l’acuité visuelle. Le seul critère diagnostique est la mise en évidence d’une glycémie supérieure ou égale à 1,26 g/l (7 mmol/l) après un jeûne de huit heures et vérifiée à deux reprises. Le diagnostic peut être étayé par un test de provocation hyperglycémique par voie orale (HGPO) qui consiste à faire ingérer au patient une solution de 75 g de glucose et à mesurer la glycémie toutes les demi-heures. La glycémie doit être revenue à la normale à la 2e heure. Le diagnostic de diabète est posé pour une glycémie égale ou supérieure à 2 g/l. Sans traitement approprié, le diabète peut entraîner différentes complications qui confèrent une morbi-mortalité élevée à la maladie. Les complications microvasculaires peuvent être à l’origine d’une rétinopathie (capable de générer une cécité), de néphropathies (capables de progresser jusqu’à l’insuffisance rénale), de neuropathies ainsi que de troubles cutanés (mal perforant plantaire). Les complications cardiovasculaires sont la principale cause de décès des patients (insuffisance coronarienne, accidents vasculaires cérébraux, artérite des membres inférieurs) .
L’artériopathie des membres inférieurs s’accompagne d’une claudication intermittente, avec réduction progressive du périmètre de marche. Elle évolue souvent en gangrène, à l’origine d’amputations au niveau de la jambe ou de la cuisse.
LE SUIVI DU DIABÈTE DE TYPE 2
– Suivi biologique
• HbA1c : 4 fois par an
• Bilan lipidique une fois par an
• Microalbuminurie, une fois par an
• Créatinémie à jeun, une fois par an
• Calcul de la clairance de la créatinine une fois par an

Les mesures hygiéno-diététiques

La prise en charge thérapeutique du diabète de type 2 doit être précoce et globale. Elle doit viser à normaliser la gly- tre. Son traitement doit être précoce et puissant, cémie, mais aussi à corriger l’ensemble des facteurs de risque cardiovasculaires amendables. Il faut impérativement y associer la maîtrise de la dyslipidémie fréquemment associée, éventuellement l’arrêt du tabac ainsi qu’un strict contrôle tensionnel (130/80). Elle doit, bien sûr, être adaptée à chaque patient en étant modulée selon l’âge, les comorbidités, la sévérité et l’ancienneté du diabète. Avant et pendant la prescription, les mesures hygiéno-diététiques sont à la base du traitement d’un diabète de type 2. Les objectifs fixés doivent être réalistes : perte de poids (5 % du poids corporel) et reprise d’une activité physique (trente minutes de marche rapide par jour, au moins cinq jours par semaine).
Les apports journaliers recommandés sont les suivants : 55 % de glucides (privilégier les glucides à index glycémique bas : fruits, lentilles, pâtes, pain complet), 15 % de protéines et 30 % de lipides. Il faut éviter ou limiter les graisses animales saturées, graisses de cuisson et graisses cachées (fromages, charcuterie, pâtisseries…). Préférer les graisses végétales, les viandes maigres et les produits laitiers partiellement écrémés.
Vos conseils
■ Eviter les graisses saturées (charcuterie, fromage), les sodas, l’alcool.
■ Faire au moins trois repas par jour. Ne pas sauter de repas et éviter de grignoter.
■ Avoir en permanence quelques morceaux de sucre dans ses poches.
■ Surveiller attentivement et régulièrement l’état de vos pieds. Appliquer tous les jours une crème hydratante. Eviter de marcher pieds nus. En cas de plaie, consulter immédiatement.
■ Savoir reconnaître les signes d’hypoglycémie : sensation de fringale, palpitations, tachycardie, sueurs…
■ Pratiquer une activité sportive régulière, prolongée et d’intensité modérée.

Stratégie thérapeutique

La Haute autorité de santé a édicté de nouvelles recommandations :

- Traitement initial lorsque le diabète est découvert à un stade précoce
Il est recommandé de rechercher d’emblée et de maintenir durablement la quasi normalisation glycémique avec un objectif d’HbA1c < 6,5 %. Le programme alimentaire et l’activité physique constituent la pierre angulaire du traitement.

- HbA1c entre 6 % - 6,5 % après six mois de mesures hygiénodiététiques
Metformine en première intention (sauf contre-indication ou intolérance)

- HbA1c > 6,5 % malgré six mois de prise en charge hygiénodiététique
Monothérapie au choix (ou après trois mois si l’hyperglycémie est importante).
• Metformine en première intention.
• En cas d’intolérance ou de contre-indication, inhibiteurs de l’alphaglucosidase. Si l’IMC est inférieur à 27, on peut opter pour un insulinosécréteur (sulfamide ou glinide).

- Echec des monothérapies : HbA1c > 6,5 % après six mois d’une monothérapie
• Bithérapie : metformine + insulinosécréteur ou metformine + glitazone ou metformine + inhibiteur des alphaglucosidases.
• En cas de contre-indication ou d’intolérance à la metformine : insulinosécréteur + une glitazone.

- Echec de la bithérapie : HbA1c > 7% après six mois ou plus de bithérapie
• Trithérapie : metformine + insulinosécréteur + glitazone ou adjonction d’insuline (hors bithérapie incluant une glitazone)

- Echec de la trithérapie : HbA1c > 8%
• Insuline (toujours associée à une bithérapie orale, sans glitazone). L’insulinothérapie fait appel à une injection au coucher : insuline intermédiaire (NPH) ou analogue lent (détémir ou glargine) à une dose initiale faible (10-12 unités).

Les médicaments

 ■ Metformine (biguanide)
La metformine diminue la production hépatique de glucose, n’entraîne pas d’hypoglycémie et a montré son bénéfice cardiovasculaire. Elle a un petit effet satiétogène qui explique la perte de poids moyenne d’environ 2 kg. Elle vient d’obtenir son AMM chez l’enfant de plus de 10 ans et chez l’adolescent.
Ses seuls inconvénients sont les troubles digestifs (diarrhée, inconfort gastrique, nausées, goût métallique dans la bouche) surtout en début de traitement. Il est conseillé pour minimiser ces troubles de commencer par une dose faible (500 mg par jour) de préférence en milieu ou en fin de repas en augmentant progressivement jusqu’à atteindre 2,5 g par jour. Elle est contre-indiquée en cas d’insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/ minute. Elle doit être arrêtée deux jours avant toute intervention chirurgicale.

■ Les insulinosécréteurs
• les sulfamides hypoglycémiants Ils stimulent la sécrétion d’insuline par les cellules – du pancréas en les sensibilisant à l’action du glucose. Ils sont généralement administrés en une prise journalière.
• les glinides Le répaglinide (Novonorm) est un insulinosécréteur d’action plus rapide (dans l’heure après la prise) et de plus courte durée (pendant 3 à 4 heures). Il doit être administré avant chacun des repas.
Le principal inconvénient des insulinosécréteurs est le risque d’hypoglycémie, plus particulièrement chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique et les sujets âgés.

■ Les glitazones (thiazolidinediones)
Deux glitazones sont disponibles : la pioglitazone (Actos) et la rosiglitazone (Avandia). Ces agonistes sélectifs des récepteurs nucléaires PPAR gamma (Peroxisome proliferator activated receptor gamma) agissent sur l’insulinorésistance au niveau adipocytaire, hépatique et du muscle squelettique. Ils auraient peut-être une action sur la préservation des cellules bêta-pancréatiques qui secrètent l’insuline. Leur délai d’action est d’environ trois mois. Les glitazones se prennent indifféremment à l’occasion ou en dehors des repas. Leur principal effet indésirable est représenté par une rétention hydrosodée pouvant conduire à la formation d’œdèmes, ce qui explique que l’insuffisance cardiaque soit une contre-indication. Elles modifient la répartition des graisses et ont tendance à faire prendre du poids (3 à 4 kg). Lors du passage à l’insuline, en cas de prise d’une glitazone, il faut alors l’arrêter car elle n’a pas d’AMM européenne (contrairement aux Etats- Unis), en association avec l’insuline.

■ Les inhibiteurs des alphaglucosidases
Ils sont destinés à réduire la glycémie post-prandiale en ralentissant l’absorption des glucides alimentaires complexes. Leur pouvoir hypoglycémiant est plus modeste que celui des autres classes. Ils agissent principalement sur la glycémie post-prandiale. Les effets secondaires sont principalement d’ordre digestif (météorisme, douleurs abdominales, diarhées…) liés à la fermentation des glucides non digérés au niveau du colon. Ils apparaissent surtout en début de traitement. Les comprimés doivent être avalés avec un peu d’eau au début des repas. Ils n’exposent pas à un risque d’hypoglycémie.

Une recherche très active

Les médicaments en développement dans le diabète semblent très prometteurs, notamment ceux représentant la nouvelle classe des incrétino-mimétiques. Ces molécules stimulent la sécrétion d’insuline en mimant les effets des incrétines humaines. Parmi elles, l’exenatide, analogue du GLP-1 (glucagonlike- peptide 1), est déjà disponible aux Etats-Unis dans le diabète de type 2 en cas d’échec des traitements oraux. Elle s’administre à doses fixes par voie souscutanée, deux fois par jour, avant les repas du matin et du soir. La liraglutide est actuellement en phase III : elle s’administre une fois par jour. Des inhibiteurs de l’enzyme DPP-4 (dipeptidylpeptidase- 4) sont également à l’étude (sitagliptine et vildagliptine ).
Quant à l’insuline inhalée (Exubera) elle est actuellement commercialisée aux États-Unis et a obtenu son AMM européenne. Elle se comporte comme une insuline d’action rapide avec un pic situé entre 30 et 90 minutes. Enfin, beaucoup d’espoirs reposent sur le rimonabant (Acomplia) qui a confirmé sa capacité à faire perdre du poids, tout en régulant les paramètres lipidiques et glucidiques.

L’autosurveillance glycémique

L’intérêt de l’autosurveillance glycémique chez les diabétiques de type 1 est évidente. Mais, elle est aussi recommandée dans le diabète de type 2 chez tous les patients insulinotraités, chez les patients traités par insulinosécréteur afin de rechercher ou de confirmer une hypoglycémie et d’adapter si besoin la posologie et chez les patients pour lesquels l’insuline est envisagée à court ou moyen terme. Le matériel d’autosurveillance est de plus en plus fiable et miniaturisé. La mesure de la glycémie capillaire s’effectue en moyenne trois à quatre fois par jour. Ce contrôle permet au patient d’adapter son alimentation, son activité physique ou son traitement. Le sang est généralement prélevé au niveau de la pulpe du doigt, mais il existe aussi des systèmes conçus pour effectuer des mesures sur sites alternatifs, moins innervés (avant-bras, base du pouce, cuisse). L’accident le plus fréquent est l’hypoglycémie par excès d’insuline (glycémie inférieure à 0,60 g/l), notamment si un repas est oublié, si un effort physique important est effectué sans diminuer la dose d’insuline, en cas d’abus d’alcool ou encore lors de la prise de certains médicaments. Le traitement repose sur l’administration de sucre ou, si le patient ne peut l’avaler, sur l’injection de glucagon (1 mg en IM).

Diabète de type 1 : des progrès

Alors qu’autrefois les apports en glucides étaient déterminés par les doses fixes d’insuline injectées, on peut désormais adapter les doses d’insuline en fonction de l’alimentation et de l’activité physique du patient : c’est l’insulinothérapie fonctionnelle. Cette évolution a été rendue possible grâce à l’arrivée de nouveaux types d’insuline. Le schéma thérapeutique intègre une injection d’insuline basale ultra-lente (détémir, glargine) capable de couvrir les besoins de base en insuline de l’organisme tout au long de la journée. Elle est complétée par une injection d’insuline rapide ou ultrarapide (« bolus ») faite au moment des repas (aspart, lispro, glulinine). Cette stratégie proche de la physiologie permet de choisir l’horaire de chaque repas, de faire varier la quantité de glucides absorbés et de susciter un sentiment de liberté et d’indépendance pour le diabétique. Autre progrès notable : la thérapie par pompe à insuline externe est utilisée par 10 000 personnes en France, soit 5 % des diabétiques de type 1 (contre 14 % en Allemagne et 25 % aux États-Unis). Elle permet au patient diabétique traité par insuline une grande flexibilité en s’adaptant à son mode de vie. Avec la pompe à insuline externe, le nombre de piqûres passe environ de 150 à seulement 10 par mois. La pompe réalise une administration permanente d’insuline contenue dans un réservoir, par l’intermédiaire d’un cathéter inséré en sous-cutané qui doit être changé au moins une fois tous les trois jours. Elle permet aussi d’administrer un bolus avant chaque repas. Petites boîtes portées à la ceinture, les pompes sont de plus en plus discrètes et se dissimulent parfaitement sous les vêtements.

Julie Raynaud
Photos Miguel Medina

Pour en savoir plus
RÉFÉRENCES
Recommandation de l’HAS : Traitement médicamenteux du diabète de type 2 (actualisation novembre 2006) www.has-sante.fr
Association de langue française pour l’étude du diabète et des maladies métaboliques (Alfediam) www.alfediam.org
Adresses utiles
- Association française des diabétiques (AFD), tél : 01 40 09 24 25, www.afd.asso.fr
- Aide aux jeunes diabétiques (AJD), tél. : 01 44 16 89 89, www.ajd-educ.org
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INTERVIEW
« Il faut améliorer l'obervance »
Entretien avec le Pr Patrick Vexiau (Hôpital Saint-Louis, Paris)
Quelles sont les principales difficultés dans la prise en charge du diabète ?
Le diabète est une affection sournoise qui reste longtemps silencieuse. Il est ainsi difficile au début de la maladie de faire prendre conscience à un patient asymptomatique ou peu symptomatique qu’il doit accepter les contraintes d’un traitement, qu’il soit diététique ou médicamenteux. Les médicaments peuvent par ailleurs présenter des effets secondaires à court terme, tout cela pour prévenir des complications à long terme… C’est tout ce paradoxe qui fait la difficulté de la prise en charge et de la prévention. Il en est de même pour de nombreux autres troubles tels que l’hypercholestérolémie et l’hypertension, tous facteurs de risque cardiovasculaire.

Quel peut être le rôle du pharmacien ?
Le pharmacien d’officine a un rôle éducatif et informatif du patient très important. Il se trouve en première ligne. Relais obligatoire, le pharmacien doit aider le patient à respecter la prescription médicamenteuse, les règles hygiéno-diététiques (alimentation, exercice physique) et l’inciter à effectuer régulièrement les examens de surveillance. De nombreuses études d’observance ont bien montré la faible « compliance » des patients diabétiques à prendre les médicaments prescrits : seuls 60 % des diabétiques suivent bien leur traitement. En fait, comme dans de nombreuses pathologies, il y a trois acteurs : le patient, le médecin et le pharmacien et même quatre, dans le cadre du diabète : vu l’importance des paramètres biologiques, il ne faut pas oublier le biologiste.

VOS RÉPONSES AUX PATIENTS
« J’ai fait un peu de diabète pendant ma grossesse, vais-je rester diabétique ? »
Le diabète gestationnel est un trouble de la tolérance au glucose, de sévérité variable, révélé et/ou diagnostiqué pendant la grossesse. Il disparaît après l’accouchement dans environ 50 % des cas. Les risques pour le nourrisson sont faibles (prise de poids excessive et diabète de type 2 vers la cinquantaine). Les risques les plus fréquents pour la mère sont liés au poids excessif du bébé qui conduit à un accouchement plus difficile.

« Pourquoi faut-il faire si attention à ses
pieds ? »
Les personnes diabétiques sont davantage exposées aux problèmes de circulation ou de perte de sensibilité au niveau des pieds. Ces troubles peuvent entraîner une sécheresse cutanée, l’apparition de crevasses, de cals… Appliquer quotidiennement une crème spéciale (Pedimed, Alkidia…) pour nourrir et hydrater vos pieds. Si vous vous blessez (coupure, ampoule, ongle incarné…) vous risquez de ne pas sentir de douleur et la plaie peut s’infecter.

« Ma mère est diabétique, vais-je l’être
aussi ? »
Si la fréquence estimée du diabète de type 2 est de l’ordre de 2 à 4 % dans la population générale, celle-ci s’élève à 40 – 50 % lorsqu’un des deux parents est atteint de la maladie. Cependant, la génétique n’est pas tout : la sédentarité et l’excès pondéral jouent également un rôle très important. « Comment faire pour éviter les complications ? » A côté du contrôle de la glycémie (respect des règles d’hygiène de vie, du traitement médicamenteux et dosage régulier de l’HbA1c), le suivi doit comprendre chaque année un bilan ophtalmologique, avec un examen du fond d’œil, un examen neurologique, un bilan cardiovasculaire complet avec électrocardiogramme, un dosage de la créatinémie à jeun et de la protéinurie, sans oublier une visite chez le dentiste.

« Quel peut être le rôle du pharmacien ? »
Le pharmacien d’officine a un rôle éducatif et informatif du patient très important. Il se trouve en première ligne. Relais obligatoire, le pharmacien doit aider le patient à respecter la prescription médicamenteuse, les règles hygiéno-diététiques (alimentation, exercice physique) et l’inciter à effectuer régulièrement les examens de surveillance. De nombreuses études d’observance ont bien montré la faible compliance des patients diabétiques à prendre les médicaments prescrits : seuls 60 % des diabétiques suivent bien leur traitement. En fait, comme dans de nombreuses pathologies, il y a trois acteurs : le patient, le médecin et le pharmacien et même quatre, dans le cadre du diabète : vu l’importance des paramètres biologiques, il ne faut pas oublier le biologiste.  

L’AFD, force de proposition
L’Association française des diabétiques (AFD) compte plus de 160 000 membres. Elle accompagne, défend et informe les personnes diabétiques grâce à son réseau de 127 associations locales qui mènent des actions de proximité. Partenaire reconnu et entendu, l’AFD rappelle qu’elle milite depuis plusieurs années auprès des pouvoirs publics et de l’Ordre des Pharmaciens pour la mise en place sur tout le territoire d’une véritable filière d’élimination des déchets d’activité de soins à risques infectieux (Dasri). Ces efforts portent aussi sur le dépistage systématique de la rétinopathie diabétique et la prévention du pied du diabétique.
LES MÉDICAMENTS DISPONIBLES
Biguanides
Metformine ...............Glucophage, Stagid + génériques

Sulfamides hypoglycémiants
Carbutamide ..............Glucidoral
Glibenclamide.............Daonil, Euglucan, Hemi-Daonil, Miglucan + génériques
Glibornuride ...............Glutril
Gliclazide ...................Diamicron + génériques
Glimépiride ................Amarel
Glipizide ....................Glibénèse, Minidiab, Ozidia + génériques

Inhibiteurs des alpha-glucosidases
Acarbose...................Glucor
Miglitol ....................Diastabol

Glinides
Répaglinide ...............NovoNorm

Glitazones
Pioglitazone
Rosiglitazone

Associations fixes
Metformine + glibenclamide .........Glucovance
Metformine + rosiglitazone ..........Avandamet