n°1205
décembre 2008
Santé
Diabète
Le diabète sous haute surveillance
Silencieux, le diabète de type 2 est souvent dépisté une fois ses complications installées, d’où l’importance de vos conseils pour une prise en charge précoce. De nouvelles molécules aux modes d’action innovants ont récemment complété l’arsenal thérapeutique.
On distingue deux formes de diabète. Le diabète de type 1 qui survient brutalement durant l’enfance ou l’adolescence, lié à un processus immunologique de destruction de la fonction pancréatique. Le diabète de type 2 est quant à lui d’origine multifactorielle. Bien que relevant de mécanismes différents, le diabète, qu’il soit de type 1 ou 2, expose aux mêmes complications dégénératives. Le diabète est défini par une glycémie supérieure à 1,26 g/l après un jeûne de 8 heures et vérifiée à deux reprises.
Diabète de type 1 : une meilleure prise en charge
Le diabète de type 1 est une affection autoimmune aboutissant à la destruction progressive des cellules bêta des îlots de Langerhans, elle-même induisant une carence en insuline. Sa prise en charge a beaucoup évolué avec l’apparition des insulines en stylo prêt à l’emploi et la modernisation des autotests. Les schémas de l’insulinothérapie sont très variables et doivent naturellement être adaptés à chaque patient en s’aidant de l’autosurveillance glycémique. Les insulines doivent toujours être utilisées à température ambiante et injectées strictement par voie sous-cutanée. Il existe différents types d’insuline : humaines rapides (Umuline Rapide, Actrapid, Insuman Rapide), semi-lentes ou intermédiaires (Umuline NPH, Insulatard, Insuman Basal...), analogues de l’insuline humaine ultrarapides (Novorapid, Humalog, Apidra...) et les analogues lents (Levemir, Lantus). Le traitement du diabète de type 1 fait aujourd’hui de plus en plus appel à l’insulinothérapie fonctionnelle qui a pour but de déterminer le plus précisément possible les quantités d’insuline à injecter en fonction des caractéristiques de la vie quotidienne. Le principe consiste à calculer séparément la dose d’insuline basale – destinée à couvrir les besoins liés au métabolisme de l’organisme en dehors des repas – et les doses d’insuline rapide, données sous forme de bolus, en adaptant ces dernières en fonction de la composition des repas en glucides et de l’activité physique. Ce traitement exige une bonne éducation des patients et des autocontrôles glycémiques fréquents. Il permet d’améliorer le contrôle glycémique tout en diminuant les hypoglycémies et en respectant le poids. La pompe à insuline devrait se développer. Elle procure un meilleur confort de vie et contribue également à un meilleur équilibre glycémique.
Chiffres-clés : Les ravages du diabète
■ 180 000 diabétiques de type 1
■ 2,5 millions de Français traités pour un diabète de type 2
■ 500 000 non diagnostiqués
■ 500 à 1 000 cas de cécité par an
■ 24 000 dialyses et 10 000 amputations
■ 8 diabétiques sur 10 en surpoids
Inciter à l'autosurveillance glycémique
Plutôt qu’une contrainte, l’autosurveillance glycémique devrait être un outil pédagogique : le patient devient acteur de son traitement. Adaptée à chaque patient, selonson traitement, son âge et son mode de vie, elle nécessite une éducation minutieuse. L’autosurveillance glycémique est recommandée chez tous les patients insulinotraités, chez les patients traités par insulinosécréteur afin de rechercher ou de confirmer une hypoglycémie et d’adapter, si besoin, la posologie de ces médicaments et enfin chez les patients pour lesquels l’insuline est envisagée à court ou moyen terme. En pratique, à tous les stades de la maladie, l’autosurveillance est utile pour que le patient visualise les conséquences d’éventuels écarts. Les horaires essentiels de l’autosurveillance sont le matin à jeun et la fin d’après-midi avant le dîner. Lorsque l’objectif n’est pas atteint, elle est utilisée comme instrument d’éducation permettant d’apprécier l’effet de l’activité physique, de l’alimentation et du traitement. Une autosurveillance plusieurs fois par semaine, à heure variable, est recommandée dans ce cas. Elle doit s’inscrire dans une démarche bien construite permettant une meilleure observance ou une adaptation des doses. Les matériels d’autosurveillance ont fait bien des progrès pour alléger des mesures souvent quotidiennes. Les lecteurs glycémiques sont désormais faciles à utiliser et autorisent l’exploitation rapide (parfois informatique) des résultats. Les modèles les plus récents offrent la possibilité de télécharger les glycémies sur un ordinateur. On obtient ainsi des données permettant d’analyser les variations au jour le jour et d’adapter le traitement au mode de vie. Par ailleurs, la quantité de sang nécessaire a également diminué et l’autopiqûre a rendu le geste moins pénible. Le prélèvement a lieu en principe au bout du doigt, sur le côté, en changeant d’emplacement à chaque fois. Certains lecteurs autorisent le prélèvement sur des sites « alternatifs », comme l’avant-bras ou la paume de la main.
Le diabète de type 2 longtemps asymptomatique
Le diabète de type 2 représente une véritable « épidémie », liée à la fois à la transformation du mode vie et à l’allongement de l’espérance de vie. Il s’agit d’une maladie multifactorielle conduisant à une hyperglycémie chronique qui est la conséquence de l’association de deux anomalies interdépendantes : une anomalie de la réponse insulinosécrétoire au glucose et une diminution de la sensibilité tissulaire aux effets de l’insuline (insulinorésistance) au niveau des muscles, du tissu adipeux et du foie. Le diabète de type 2 peut être méconnu pendant des années : le retard au diagnostic est en moyenne de cinq ans. En effet, le patient est asymptomatique tant que l’hyperglycémie reste modérée. Le plus souvent, le diagnostic est posé devant une hyperglycémie constatée lors d’un examen biologique systématique chez un patient qui présente des facteurs de risque (âge, obésité, antécédent de diabète gestationnel, hypertension artérielle, dyslipidémie...) Lorsque l’hyperglycémie est importante, le patient peut présenter des symptômes cliniques : asthénie, amaigrissement et polyuro-polydypsie. Mais trop souvent encore, le diabète peut être découvert à l’occasion d’une complication dégénérative macro ou micro-angiopathique : infarctus du myocarde, coronaropathie, rétinopathie, néphropathie... Le diabète est la première cause de passage à la dialyse, la première cause médicale de cécité chez les adultes de moins de 65 ans et entraîne un risque quatre fois plus élevé d’accident cardiaque. 80 % des amputations non traumatiques se pratiquent chez des diabétiques. Une baisse de 1 % de l’hémoglobine glyquée (HbA1c) réduit de 30 % le risque de complications microangiopathiques et de 15 % les complications macroangiopathiques.
Les mesures hygiénodiététiques en première intention
Les mesures hygiéno-diététiques doivent faire partie intégrante du traitement. La lutte active contre la sédentarité (au moins 30 minutes d’activité physique trois fois par semaine) ainsi que la planification alimentaire représentent des interventions irremplaçables à toutes les étapes de la prise en charge du diabète de type 2. Perdre du poids constitue un moyen efficace de lutte contre l’insulinorésistance, surtout en cas d’obésité androïde. Les mesures diététiques doivent être réalistes (régime modérément hypocalorique, réduction des acides gras saturés, des sucres simples et de la consommation d’alcool). La part des glucides dans l’alimentation doit constituer 45 % à 55 % de la ration calorique quotidienne. Il faut privilégier les aliments glucidiques de faible index glycémique : pâtes, yaourts, pommes, oranges, lentilles, pain complet... Il s’agit plus de corriger les erreurs alimentaires que de multiplier les interdits.
Vos conseils
■ Savoir reconnaître les signes annonciateurs d’hypoglycémie : asthénie, sensation de faim impérieuse, nausées, vertiges, pâleur, sueur, palpitations...
■ Apprendre au patient à réaliser la piqûre capillaire ainsi qu’à entretenir et contrôler son lecteur de glycémie.
■ Prendre soin de ses pieds.
■ Ne pas sauter de repas.
■ Eviter les graisses saturées, les sodas et l’alcool.
Un traitement évolutif
La prise en charge thérapeutique doit être précoce, globale, viser à normaliser la glycémie et à corriger l’ensemble des facteurs de risque cardiovasculaire (LDLcholestérol, HTA, tabagisme...). L’ensemble des recommandations insiste sur l’importance du traitement anti-hypertenseur pour obtenir une pression artérielle inférieure à 130/80 mmHg et sur la nécessité de prescrire des statines avec un objectif de LDL dépendant du niveau de risque cardiovasculaire. Le diabète est une maladie évolutive dans laquelle interviennent dès le début à la fois une insulinorésistance et une dégradation de la fonction sécrétrice des îlots de Langerhans. Cette évolutivité implique des stratégies thérapeutiques de plus en plus intensives avec le temps et combinant des traitements avec des modes d’action complémentaires. D’après les dernières recommandations de la Haute autorité de santé, le traitement par les antidiabétiques oraux est débuté quand l’HbA1c se situe entre 6 % et 6,5 %, après six mois de mesures hygiéno-diététiques : metformine en monothérapie initiale ou en cas d’intolérance ou de contre-indication, inhibiteur des alphaglucosidases. Si l’IMC est inférieur à 27, on peut opter pour un insulinosécréteur (sulfamide ou glinide). Si l’HbA1c est supérieure à 6,5 %, malgré les mesures hygiéno-diététiques et la monothérapie, une bithérapie associant deux molécules de classes différentes est indiquée : metformine + insulinosécréteur, metformine + glitazone ou metformine + inhibiteur des alphaglucosidases. En cas de contre-indication ou d’intolérance à la metformine : insulinosécréteur + glitazone. Il existe des associations fixes : metformine + glibenclamide (Glucovance), metformine + rosiglitazone (Avandamet)... Au-delà de 7 %, en dépit d’une bithérapie, deux alternatives sont possibles : associer trois antidiabétiques oraux ou poursuivre la bithérapie en introduisant une insuline intermédiaire ou analogue lent le soir, l’objectif étant de ramener l’HbA1c sous la barre des 7 %. L’association insuline-glitazone est désormais possible. L’insulinothérapie doit être immédiatement mise en place si l’HbA1c est supérieure à 8 %, après échec de la bithérapie ou en cas d’échappement à la trithérapie (au bout de 6 mois). Les choix tiennent compte du profil de chaque patient, du niveau d’HbA1c et, bien entendu, de la tolérance et des contre-indications des médicaments hypoglycémiants. Ces dernières recommandations ne prennent pas encore en compte les nouvelles classes : inhibiteurs du DPP 4 et analogues du GLP 1.
Un arsenal thérapeutique élargi
● La metformine
La metformine (Glucophage, Stagid...) agit sur l’insulinorésistance hépatique, avec une diminution de la production de glucose par le foie. La posologie est de 500 mg à 3 g par jour, au cours ou à la fin des repas. La metformine n’entraîne pas d’hypoglycémie. Les effets secondaires les plus fréquents sont d’ordre digestif (nausées, vomissements, diarrhées...) en début de traitement.
● Les inhibiteurs des alphaglucosidases
Les inhibiteurs des alphaglucosidases (acarbose, miglitol) ralentissent l’absorption intestinale des glucides alimentaires complexes. Ils sont principalement actifssur la glycémie post-prandiale. Les effets secondaires les plus fréquents sont d’ordre digestif (flatulences, diarrhées, douleurs abdominales surtout en début de traitement).
● Les insulinosécréteurs
– Les sulfamides hypoglycémiants
Les sulfamides (carbutamide, glibenclamide, glibornuride, glilazide, glimépiride, glipizide) doivent toujours être pris avant un repas pour réduire le risque de survenue d’hypoglycémie.
– Les glinides
Le répaglinide (Novonorm) est un insulinosécréteur d’action plus rapide et de plus courte durée que les sulfamides avec un pouvoir hypoglycémiant assez proche. La posologie varie de 0,5 mg à 4 mg, à prendre avant chaque repas.
– Les glitazones (thiazolidinediones)
On dispose de deux molécules : la pioglitazone (15 à 30 mg par jour, posologie pouvant être augmentée à 45 mg par jour) et la rosiglitazone (4 mg par jour en traitement initial pouvant être augmentée à 8 mg, en une ou deux prises, au cours ou en dehors des repas). Ce sont des agonistes des récepteurs PPAR gamma (Peroxisome Proliferator Activated Receptor). Elles agissent en réduisant l’insulinorésistance musculaire et hépatique. Elles peuvent induire une rétention hydrosodée (oedèmes) dosedépendante, une prise de poids et des troubles hépatiques. L’insuffisance cardiaque est la principale contre-indication.
– Les incrétino-mimétiques
Byetta (exénatide) est le premier représentant de la nouvelle classe des incrétino- mimétiques. Les incrétines (dont le GLP-1) sont des hormones capables d’anticiper l’élévation de la glycémie en stimulant la sécrétion d’insuline. L’exénatide est un peptide agoniste du récepteur GLP-1, résistant à la destruction enzymatique et qui mime les effets du GPL-1. Il régule ainsi le taux de sucre dans le sang en agissant directement sur les organes clés, de l’équilibre glycémique. Il stimule la sécrétion d’insuline par les cellules bêta lorsque l’organisme en a besoin, c’est-à-dire quand la glycémie est élevée et inhibe la production inappropriée de glucagon durant les périodes post-prandiales. Byetta augmente également la sensation de satiété. Il est indiqué dans le traitement du diabète de type 2 en association à la metformine et/ou un sulfamide hypoglycémiant chez les patients n’ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat aux doses maximales tolérées de ces traitements oraux. Byetta se présente sous la forme d’un stylo pré-rempli et s’administre en deux injections par jour avec un dosage fixe. La dose fixe pour chaque patient n’a pas à être ajustée en fonction des repas, de l’activité physique ou des résultats des contrôles glycémiques. Une nouvelle formulation d’exénatide à libération lente destinée à être administrée une fois par semaine ou une fois par mois est en cours de développement.
– Les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase 4 La sitagliptine (Januvia, Xelevia) est le premier inhibiteur de la dipeptidyl peptidase- 4, une enzyme qui inactive les incrétines (GLP-1 et GIP) qui stimulent la sécrétion d’insuline gluco-dépendante lors des prises alimentaires et diminuent la néoglucogénèse hépatique. Cet effet conduit à une majoration de l’activité de ces incrétines et ainsi de l’insulinosécrétion. La sitagliptine est indiquée, chez le diabétique de type 2, en association avec la metformine, à un sulfamide hypoglycémiant, ou encore à ces deux produits conjointement lorsqu’ils ne permettent pas d’obtenir un contrôle adéquat de la glycémie. Elle peut également être associée à une glitazone. La dose recommandée est d’un comprimé à 100 mg une fois par jour.
Lecteurs de glycémie, les nouveautés
■ Breeze 2 (Bayer HealthCare) : lecteur sans codage, fonctionne avec des disques de dix capteurs (Glucodisc 2) permettant de réaliser autant de tests de glycémie, écran large, temps de lecture rapide (5 s), absorption par capillarité, détection de sous-remplissage et 420 glycémies en mémoire.
■ OneTouch Vita (Lifescan) : il se caractérise par un grand écran avec des chiffres clairement lisibles. Il ne nécessite pas de codage des bandelettes. Les prélèvements sur sites alternatifs sont possibles. Il enregistre jusqu'à 350 résultats avec des moyennes sur 7, 14 et 30 jours et possède un port de connexion pour les transferts de données vers un PC via le logiciel One Touch.
■ Accu-Chek Performa (Roche Diagnostic) : bandelettes composées de 6 électrodes en or (brevetées), résultat en 5 s, petite goutte de sang (0,6 μ l) en douceur grâce à l’autopiqueur AccuChek Multiclix, contrôle automatique du volume de sang, reconnaissance automatique de l’échantillon, date et heure préréglées.
■ Glucofix Mio (Menarini Diagnostic) : rapidité (lecture en 4 s au maximum après le prélèvement), simplicité (pas besoin de calibration), confort (0,3 μ l de sang suffisent), peu de douleur grâce à l’autopiqueur Glucoject.
■ Optium Xceed (Abbott Diabetes Care) : rapidité (temps de test 3 s), simplicité et confort (échantillon sanguin de 0,3 μ l).
■ Freestyle Papillon (Abbott Diabetes Care) : sans calibration, petit échantillon sanguin (0,3 μl), affichage des résultats en gros caractères sur un écran large.
● L’insulinothérapie
L’insulinothérapie est tôt ou tard inévitable chez les diabétiques de type 2. En première intention, il est recommandé d’utiliser un analogue lent de l’insuline (glargine, détémir) ou une insuline NPH. Leur efficacité est comparable : la NPH est moins chère, mais les analogues lents entraînent moins d’hypoglycémies et de prise de poids. Une seule injection est réalisée à l’heure du coucher (insulinothérapie « bed-time »), en débutant à faible dose (0,2 U/kg) et en augmentant progressivement les doses de deux unités tous les trois jours. Les antidiabétiques oraux doivent être maintenus dans la journée.
Dossier réalisé par Christine Fallet
Photo DR / Miguel Medina
Pour en savoir plus
– Association Française des diabétiques : www.afd.asso.fr
– Ligue des diabétiques de France : www.diabetenet.com
– Aide aux jeunes diabétiques : www.ajd-educ.org – Association de langue française pour l’étude du diabète et des maladies métaboliques : www.alfediam.org
Ce qu’il faut retenir
• Le diabète de type 2 est asymptomatique pendant plusieurs années et le retard diagnostique est important.
• La prise en charge associe toujours des mesures hygiéno-diététiques avec les médicaments.
• Tous les antidiabétiques oraux sont contre-indiqués pendant la grossesse et l’allaitement, l’insulinothérapie temporaire est alors indiquée.
• L’insulinothérapie est de plus en plus employée dans le traitement du diabète de type 2 évolué.
INTERVIEW
« Les incrétines ne provoquent ni hypoglycémie, ni prise de poids »Pr Jean-François Gautier, diabétologue, Hôpital Saint-Louis, Paris.
Actuellement, on parle beaucoup des incrétines, quels sont leurs rôles ?
Les incrétines sont des hormones sécrétées par les cellules endocrines intestinales en réponse à un repas. On en distingue principalement deux : le GPL1 (glucagon-like-peptide 1) et le GIP qui ont pour fonction essentielle de stimuler l’insulinosécrétion en réponse au glucose. Les incrétines sont donc « glucose dépendantes », ce qui est très intéressant car elles ne provoquent pas d’hypoglycémie. Le GPL1 agit également sur les cellules alpha et inhibe la sécrétion de glucagon. On pense que les incrétines ont de plus, un rôle trophique. On a montré chez l’animal diabétique, un maintien de la masse des cellules bêta au long cours. Enfin, autre effet, très important, le GPL-1 déclenche un message de rassasiement. Dans le diabète de type 2, le taux de GPL 1 est abaissé mais son efficacité est conservée, contrairement à ce qui se passe pour le GIP qui est sécrété normalement mais qui devient inactif.
Où en sont les recherches, quels sont les avantages de ces nouveaux médicaments ?
Les chercheurs ont voulu reproduire cet « effet incrétine » physiologique, mais le problème est que la durée de vie du GLP-1 n’excède pas 1 à 2 minutes, l’enzyme DPP4 se chargeant de sa destruction. Dès lors, deux options thérapeutiques sont possibles : soit des « incrétino-mimétiques » constitués d’analogues du GLP 1 résistants à la DPP4 (exenatide et bientôt liraglutide), soit des inhibiteurs de la DPP4 (sitagliptine et bientôt vildagliptine). Les analogues du GLP 1 se présentent sous forme injectable (Byetta). Le liraglutide, actuellement en phase III, est un analogue du GLP-1 humain avec une homologie de plus de 90 % au GLP- 1 endogène et sa durée d’action est prolongée par l’adjonction d’une chaîne d’acides gras ce qui autorise une seule injection par jour. D’autres formes sont à l’étude pour espacer encore les injections.
Quelle est leur place dans l’arsenal thérapeutique ?
Les différentes études de phase III ont montré que les incrétino-mimétiques entraînaient une diminution de l’HbA1c de 0,8 à 1 %, parallèlement à une perte de poids. Les principaux effets secondaires qu’il convient de surveiller sont d’ordre digestif (nausées, vomissements). En pratique, ils se positionnent, après un échec de la bithérapie, avant le passage à l’insulinothérapie. Les inhibiteurs de la DPP4 ont une efficacité un peu moins importante (diminution de 0,6 à 0,8 % de l’HbA1c). En ce qui concerne les effets secondaires, on s’interroge sur les effets à long terme de ces inhibiteurs car on touche à une enzyme ubiquitaire... En pratique, ils se positionnent comme insulinosécréteurs et le choix se fera notamment par rapport aux sulfamides, en fonction du profil métabolique du patient et du déséquilibre glycémique.
Propos recueillis par Christine Fallet
L'hexamère de la molécule d'insuline en vue 3D.
La malédiction de l’Acomplia
L’AMM d’Acomplia (rimonabant) a été suspendue à la suite d’une décision de l’Agence européenne du médicament (Emea). « La vente est interrompue dans toutes les pharmacies des dix-huit pays de l’Union européenne qui le distribuent », a indiqué Sanofi-aventis. Plus de 700 000 patients ont été traités avec ce médicament dans le monde à ce jour : en France on estime que 50 000 patients sont en cours de traitement. Cette décision a été prise suite à une réévaluation portant sur le bénéfice du rimonabant au regard de ses effets indésirables. Le rapport bénéfice-risque est désormais considéré comme défavorable dans le traitement des patients obèses ou en surpoids avec facteurs de risque. En effet, l’efficacité en situation réelle de prescription – avec une durée moyenne de traitement estimée à trois mois – est moindre que celle attendue sur la base des essais cliniques. Un tiers des patients répondent au traitement pendant cette période. De plus, des troubles dépressifs parfois sévères peuvent survenir, y compris chez des patients sans antécédents psychiatriques. Plus de 50 % des patients développant ces troubles dépressifs le font dans le premier mois suivant l’instauration du traitement et 80 % dans les trois premiers mois. L’Emea recommande aux prescripteurs de ne plus instaurer ou renouveler de traitement par Acomplia. Les patients sous Acomplia sont invités à consulter sans urgence leur médecin prescripteur sauf en cas de signes de dépression, d’anxiété ou d’agressivité où l’arrêt du traitement nécessite un contact rapide avec le médecin traitant.
Le prélèvement a lieu au bout du doigt, sur le côté, en changeant d’emplacement à chaque fois.
Réponses aux patients
■ Quels sont les examens à pratiquer régulièrement ?
A côté du contrôle de la glycémie, qui peut être quotidien, il faut faire tous les trois mois un dosage de l’hémoglobine glyquée (HbA1c), qui est un marqueur essentiel de l’équilibre glycémique au long cours. De plus, une fois par an, il faut faire un fond d’oeil, un bilan lipidique et rénal, un électrocardiogramme et un examen podologique avec recherche d’une artérite ou d’une neuropathie. Sans oublier une visite chez le dentiste.
■ Qu’est ce qu’une pompe à insuline ?
Une pompe à insuline est une petite boîte portée à la ceinture qui est reliée au tissu sous-cutané par l’intermédiaire d’un cathéter, changé régulièrement. Elle permet une administration continue d’insuline avec une plus grande souplesse et en toute discrétion. Elle permet un meilleur contrôle glycémique avec un traitement adapté à son rythme de vie personnel. Elle est utilisée par 10 000 personnes en France.
■ Comment prélever moi-même la goutte de sang pour contrôler la glycémie ?
Le prélèvement de la goutte de sang se fait à l’aide d’un petit appareil, l’autopiqueur, qui permet de se piquer sans douleur. La plupart des autopiqueurs offrent la possibilité d’utiliser plusieurs embases de longueurs différentes afin de tenir compte de l’épaisseur de la peau. Il est préférable de se laver les mains à l’eau chaude avant, pour éviter les infections et pour que la goutte soit plus grosse. Piquer sur le côté de la dernière phalange des trois derniers doigts. Il existe également des systèmes conçus pour effectuer des mesures sur des sites alternatifs, moins innervés (avant-bras, base du pouce, cuisse).
Diabète de type 1 : une meilleure prise en charge
Le diabète de type 1 est une affection autoimmune aboutissant à la destruction progressive des cellules bêta des îlots de Langerhans, elle-même induisant une carence en insuline. Sa prise en charge a beaucoup évolué avec l’apparition des insulines en stylo prêt à l’emploi et la modernisation des autotests. Les schémas de l’insulinothérapie sont très variables et doivent naturellement être adaptés à chaque patient en s’aidant de l’autosurveillance glycémique. Les insulines doivent toujours être utilisées à température ambiante et injectées strictement par voie sous-cutanée. Il existe différents types d’insuline : humaines rapides (Umuline Rapide, Actrapid, Insuman Rapide), semi-lentes ou intermédiaires (Umuline NPH, Insulatard, Insuman Basal...), analogues de l’insuline humaine ultrarapides (Novorapid, Humalog, Apidra...) et les analogues lents (Levemir, Lantus). Le traitement du diabète de type 1 fait aujourd’hui de plus en plus appel à l’insulinothérapie fonctionnelle qui a pour but de déterminer le plus précisément possible les quantités d’insuline à injecter en fonction des caractéristiques de la vie quotidienne. Le principe consiste à calculer séparément la dose d’insuline basale – destinée à couvrir les besoins liés au métabolisme de l’organisme en dehors des repas – et les doses d’insuline rapide, données sous forme de bolus, en adaptant ces dernières en fonction de la composition des repas en glucides et de l’activité physique. Ce traitement exige une bonne éducation des patients et des autocontrôles glycémiques fréquents. Il permet d’améliorer le contrôle glycémique tout en diminuant les hypoglycémies et en respectant le poids. La pompe à insuline devrait se développer. Elle procure un meilleur confort de vie et contribue également à un meilleur équilibre glycémique.
Chiffres-clés : Les ravages du diabète
■ 180 000 diabétiques de type 1
■ 2,5 millions de Français traités pour un diabète de type 2
■ 500 000 non diagnostiqués
■ 500 à 1 000 cas de cécité par an
■ 24 000 dialyses et 10 000 amputations
■ 8 diabétiques sur 10 en surpoids
Inciter à l'autosurveillance glycémique
Plutôt qu’une contrainte, l’autosurveillance glycémique devrait être un outil pédagogique : le patient devient acteur de son traitement. Adaptée à chaque patient, selonson traitement, son âge et son mode de vie, elle nécessite une éducation minutieuse. L’autosurveillance glycémique est recommandée chez tous les patients insulinotraités, chez les patients traités par insulinosécréteur afin de rechercher ou de confirmer une hypoglycémie et d’adapter, si besoin, la posologie de ces médicaments et enfin chez les patients pour lesquels l’insuline est envisagée à court ou moyen terme. En pratique, à tous les stades de la maladie, l’autosurveillance est utile pour que le patient visualise les conséquences d’éventuels écarts. Les horaires essentiels de l’autosurveillance sont le matin à jeun et la fin d’après-midi avant le dîner. Lorsque l’objectif n’est pas atteint, elle est utilisée comme instrument d’éducation permettant d’apprécier l’effet de l’activité physique, de l’alimentation et du traitement. Une autosurveillance plusieurs fois par semaine, à heure variable, est recommandée dans ce cas. Elle doit s’inscrire dans une démarche bien construite permettant une meilleure observance ou une adaptation des doses. Les matériels d’autosurveillance ont fait bien des progrès pour alléger des mesures souvent quotidiennes. Les lecteurs glycémiques sont désormais faciles à utiliser et autorisent l’exploitation rapide (parfois informatique) des résultats. Les modèles les plus récents offrent la possibilité de télécharger les glycémies sur un ordinateur. On obtient ainsi des données permettant d’analyser les variations au jour le jour et d’adapter le traitement au mode de vie. Par ailleurs, la quantité de sang nécessaire a également diminué et l’autopiqûre a rendu le geste moins pénible. Le prélèvement a lieu en principe au bout du doigt, sur le côté, en changeant d’emplacement à chaque fois. Certains lecteurs autorisent le prélèvement sur des sites « alternatifs », comme l’avant-bras ou la paume de la main.
Le diabète de type 2 longtemps asymptomatique
Le diabète de type 2 représente une véritable « épidémie », liée à la fois à la transformation du mode vie et à l’allongement de l’espérance de vie. Il s’agit d’une maladie multifactorielle conduisant à une hyperglycémie chronique qui est la conséquence de l’association de deux anomalies interdépendantes : une anomalie de la réponse insulinosécrétoire au glucose et une diminution de la sensibilité tissulaire aux effets de l’insuline (insulinorésistance) au niveau des muscles, du tissu adipeux et du foie. Le diabète de type 2 peut être méconnu pendant des années : le retard au diagnostic est en moyenne de cinq ans. En effet, le patient est asymptomatique tant que l’hyperglycémie reste modérée. Le plus souvent, le diagnostic est posé devant une hyperglycémie constatée lors d’un examen biologique systématique chez un patient qui présente des facteurs de risque (âge, obésité, antécédent de diabète gestationnel, hypertension artérielle, dyslipidémie...) Lorsque l’hyperglycémie est importante, le patient peut présenter des symptômes cliniques : asthénie, amaigrissement et polyuro-polydypsie. Mais trop souvent encore, le diabète peut être découvert à l’occasion d’une complication dégénérative macro ou micro-angiopathique : infarctus du myocarde, coronaropathie, rétinopathie, néphropathie... Le diabète est la première cause de passage à la dialyse, la première cause médicale de cécité chez les adultes de moins de 65 ans et entraîne un risque quatre fois plus élevé d’accident cardiaque. 80 % des amputations non traumatiques se pratiquent chez des diabétiques. Une baisse de 1 % de l’hémoglobine glyquée (HbA1c) réduit de 30 % le risque de complications microangiopathiques et de 15 % les complications macroangiopathiques.
Les mesures hygiénodiététiques en première intention
Les mesures hygiéno-diététiques doivent faire partie intégrante du traitement. La lutte active contre la sédentarité (au moins 30 minutes d’activité physique trois fois par semaine) ainsi que la planification alimentaire représentent des interventions irremplaçables à toutes les étapes de la prise en charge du diabète de type 2. Perdre du poids constitue un moyen efficace de lutte contre l’insulinorésistance, surtout en cas d’obésité androïde. Les mesures diététiques doivent être réalistes (régime modérément hypocalorique, réduction des acides gras saturés, des sucres simples et de la consommation d’alcool). La part des glucides dans l’alimentation doit constituer 45 % à 55 % de la ration calorique quotidienne. Il faut privilégier les aliments glucidiques de faible index glycémique : pâtes, yaourts, pommes, oranges, lentilles, pain complet... Il s’agit plus de corriger les erreurs alimentaires que de multiplier les interdits.
Vos conseils
■ Savoir reconnaître les signes annonciateurs d’hypoglycémie : asthénie, sensation de faim impérieuse, nausées, vertiges, pâleur, sueur, palpitations...
■ Apprendre au patient à réaliser la piqûre capillaire ainsi qu’à entretenir et contrôler son lecteur de glycémie.
■ Prendre soin de ses pieds.
■ Ne pas sauter de repas.
■ Eviter les graisses saturées, les sodas et l’alcool.
Un traitement évolutif
La prise en charge thérapeutique doit être précoce, globale, viser à normaliser la glycémie et à corriger l’ensemble des facteurs de risque cardiovasculaire (LDLcholestérol, HTA, tabagisme...). L’ensemble des recommandations insiste sur l’importance du traitement anti-hypertenseur pour obtenir une pression artérielle inférieure à 130/80 mmHg et sur la nécessité de prescrire des statines avec un objectif de LDL dépendant du niveau de risque cardiovasculaire. Le diabète est une maladie évolutive dans laquelle interviennent dès le début à la fois une insulinorésistance et une dégradation de la fonction sécrétrice des îlots de Langerhans. Cette évolutivité implique des stratégies thérapeutiques de plus en plus intensives avec le temps et combinant des traitements avec des modes d’action complémentaires. D’après les dernières recommandations de la Haute autorité de santé, le traitement par les antidiabétiques oraux est débuté quand l’HbA1c se situe entre 6 % et 6,5 %, après six mois de mesures hygiéno-diététiques : metformine en monothérapie initiale ou en cas d’intolérance ou de contre-indication, inhibiteur des alphaglucosidases. Si l’IMC est inférieur à 27, on peut opter pour un insulinosécréteur (sulfamide ou glinide). Si l’HbA1c est supérieure à 6,5 %, malgré les mesures hygiéno-diététiques et la monothérapie, une bithérapie associant deux molécules de classes différentes est indiquée : metformine + insulinosécréteur, metformine + glitazone ou metformine + inhibiteur des alphaglucosidases. En cas de contre-indication ou d’intolérance à la metformine : insulinosécréteur + glitazone. Il existe des associations fixes : metformine + glibenclamide (Glucovance), metformine + rosiglitazone (Avandamet)... Au-delà de 7 %, en dépit d’une bithérapie, deux alternatives sont possibles : associer trois antidiabétiques oraux ou poursuivre la bithérapie en introduisant une insuline intermédiaire ou analogue lent le soir, l’objectif étant de ramener l’HbA1c sous la barre des 7 %. L’association insuline-glitazone est désormais possible. L’insulinothérapie doit être immédiatement mise en place si l’HbA1c est supérieure à 8 %, après échec de la bithérapie ou en cas d’échappement à la trithérapie (au bout de 6 mois). Les choix tiennent compte du profil de chaque patient, du niveau d’HbA1c et, bien entendu, de la tolérance et des contre-indications des médicaments hypoglycémiants. Ces dernières recommandations ne prennent pas encore en compte les nouvelles classes : inhibiteurs du DPP 4 et analogues du GLP 1.
Un arsenal thérapeutique élargi
● La metformine
La metformine (Glucophage, Stagid...) agit sur l’insulinorésistance hépatique, avec une diminution de la production de glucose par le foie. La posologie est de 500 mg à 3 g par jour, au cours ou à la fin des repas. La metformine n’entraîne pas d’hypoglycémie. Les effets secondaires les plus fréquents sont d’ordre digestif (nausées, vomissements, diarrhées...) en début de traitement.
● Les inhibiteurs des alphaglucosidases
Les inhibiteurs des alphaglucosidases (acarbose, miglitol) ralentissent l’absorption intestinale des glucides alimentaires complexes. Ils sont principalement actifssur la glycémie post-prandiale. Les effets secondaires les plus fréquents sont d’ordre digestif (flatulences, diarrhées, douleurs abdominales surtout en début de traitement).
● Les insulinosécréteurs
– Les sulfamides hypoglycémiants
Les sulfamides (carbutamide, glibenclamide, glibornuride, glilazide, glimépiride, glipizide) doivent toujours être pris avant un repas pour réduire le risque de survenue d’hypoglycémie.
– Les glinides
Le répaglinide (Novonorm) est un insulinosécréteur d’action plus rapide et de plus courte durée que les sulfamides avec un pouvoir hypoglycémiant assez proche. La posologie varie de 0,5 mg à 4 mg, à prendre avant chaque repas.
– Les glitazones (thiazolidinediones)
On dispose de deux molécules : la pioglitazone (15 à 30 mg par jour, posologie pouvant être augmentée à 45 mg par jour) et la rosiglitazone (4 mg par jour en traitement initial pouvant être augmentée à 8 mg, en une ou deux prises, au cours ou en dehors des repas). Ce sont des agonistes des récepteurs PPAR gamma (Peroxisome Proliferator Activated Receptor). Elles agissent en réduisant l’insulinorésistance musculaire et hépatique. Elles peuvent induire une rétention hydrosodée (oedèmes) dosedépendante, une prise de poids et des troubles hépatiques. L’insuffisance cardiaque est la principale contre-indication.
– Les incrétino-mimétiques
Byetta (exénatide) est le premier représentant de la nouvelle classe des incrétino- mimétiques. Les incrétines (dont le GLP-1) sont des hormones capables d’anticiper l’élévation de la glycémie en stimulant la sécrétion d’insuline. L’exénatide est un peptide agoniste du récepteur GLP-1, résistant à la destruction enzymatique et qui mime les effets du GPL-1. Il régule ainsi le taux de sucre dans le sang en agissant directement sur les organes clés, de l’équilibre glycémique. Il stimule la sécrétion d’insuline par les cellules bêta lorsque l’organisme en a besoin, c’est-à-dire quand la glycémie est élevée et inhibe la production inappropriée de glucagon durant les périodes post-prandiales. Byetta augmente également la sensation de satiété. Il est indiqué dans le traitement du diabète de type 2 en association à la metformine et/ou un sulfamide hypoglycémiant chez les patients n’ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat aux doses maximales tolérées de ces traitements oraux. Byetta se présente sous la forme d’un stylo pré-rempli et s’administre en deux injections par jour avec un dosage fixe. La dose fixe pour chaque patient n’a pas à être ajustée en fonction des repas, de l’activité physique ou des résultats des contrôles glycémiques. Une nouvelle formulation d’exénatide à libération lente destinée à être administrée une fois par semaine ou une fois par mois est en cours de développement.
– Les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase 4 La sitagliptine (Januvia, Xelevia) est le premier inhibiteur de la dipeptidyl peptidase- 4, une enzyme qui inactive les incrétines (GLP-1 et GIP) qui stimulent la sécrétion d’insuline gluco-dépendante lors des prises alimentaires et diminuent la néoglucogénèse hépatique. Cet effet conduit à une majoration de l’activité de ces incrétines et ainsi de l’insulinosécrétion. La sitagliptine est indiquée, chez le diabétique de type 2, en association avec la metformine, à un sulfamide hypoglycémiant, ou encore à ces deux produits conjointement lorsqu’ils ne permettent pas d’obtenir un contrôle adéquat de la glycémie. Elle peut également être associée à une glitazone. La dose recommandée est d’un comprimé à 100 mg une fois par jour.
Lecteurs de glycémie, les nouveautés
■ Breeze 2 (Bayer HealthCare) : lecteur sans codage, fonctionne avec des disques de dix capteurs (Glucodisc 2) permettant de réaliser autant de tests de glycémie, écran large, temps de lecture rapide (5 s), absorption par capillarité, détection de sous-remplissage et 420 glycémies en mémoire.
■ OneTouch Vita (Lifescan) : il se caractérise par un grand écran avec des chiffres clairement lisibles. Il ne nécessite pas de codage des bandelettes. Les prélèvements sur sites alternatifs sont possibles. Il enregistre jusqu'à 350 résultats avec des moyennes sur 7, 14 et 30 jours et possède un port de connexion pour les transferts de données vers un PC via le logiciel One Touch.
■ Accu-Chek Performa (Roche Diagnostic) : bandelettes composées de 6 électrodes en or (brevetées), résultat en 5 s, petite goutte de sang (0,6 μ l) en douceur grâce à l’autopiqueur AccuChek Multiclix, contrôle automatique du volume de sang, reconnaissance automatique de l’échantillon, date et heure préréglées.
■ Glucofix Mio (Menarini Diagnostic) : rapidité (lecture en 4 s au maximum après le prélèvement), simplicité (pas besoin de calibration), confort (0,3 μ l de sang suffisent), peu de douleur grâce à l’autopiqueur Glucoject.
■ Optium Xceed (Abbott Diabetes Care) : rapidité (temps de test 3 s), simplicité et confort (échantillon sanguin de 0,3 μ l).
■ Freestyle Papillon (Abbott Diabetes Care) : sans calibration, petit échantillon sanguin (0,3 μl), affichage des résultats en gros caractères sur un écran large.
● L’insulinothérapie
L’insulinothérapie est tôt ou tard inévitable chez les diabétiques de type 2. En première intention, il est recommandé d’utiliser un analogue lent de l’insuline (glargine, détémir) ou une insuline NPH. Leur efficacité est comparable : la NPH est moins chère, mais les analogues lents entraînent moins d’hypoglycémies et de prise de poids. Une seule injection est réalisée à l’heure du coucher (insulinothérapie « bed-time »), en débutant à faible dose (0,2 U/kg) et en augmentant progressivement les doses de deux unités tous les trois jours. Les antidiabétiques oraux doivent être maintenus dans la journée.
Dossier réalisé par Christine Fallet
Photo DR / Miguel Medina
Pour en savoir plus
– Association Française des diabétiques : www.afd.asso.fr
– Ligue des diabétiques de France : www.diabetenet.com
– Aide aux jeunes diabétiques : www.ajd-educ.org – Association de langue française pour l’étude du diabète et des maladies métaboliques : www.alfediam.org
Ce qu’il faut retenir
• Le diabète de type 2 est asymptomatique pendant plusieurs années et le retard diagnostique est important.
• La prise en charge associe toujours des mesures hygiéno-diététiques avec les médicaments.
• Tous les antidiabétiques oraux sont contre-indiqués pendant la grossesse et l’allaitement, l’insulinothérapie temporaire est alors indiquée.
• L’insulinothérapie est de plus en plus employée dans le traitement du diabète de type 2 évolué.
INTERVIEW
« Les incrétines ne provoquent ni hypoglycémie, ni prise de poids »Pr Jean-François Gautier, diabétologue, Hôpital Saint-Louis, Paris.
Actuellement, on parle beaucoup des incrétines, quels sont leurs rôles ?
Les incrétines sont des hormones sécrétées par les cellules endocrines intestinales en réponse à un repas. On en distingue principalement deux : le GPL1 (glucagon-like-peptide 1) et le GIP qui ont pour fonction essentielle de stimuler l’insulinosécrétion en réponse au glucose. Les incrétines sont donc « glucose dépendantes », ce qui est très intéressant car elles ne provoquent pas d’hypoglycémie. Le GPL1 agit également sur les cellules alpha et inhibe la sécrétion de glucagon. On pense que les incrétines ont de plus, un rôle trophique. On a montré chez l’animal diabétique, un maintien de la masse des cellules bêta au long cours. Enfin, autre effet, très important, le GPL-1 déclenche un message de rassasiement. Dans le diabète de type 2, le taux de GPL 1 est abaissé mais son efficacité est conservée, contrairement à ce qui se passe pour le GIP qui est sécrété normalement mais qui devient inactif.
Où en sont les recherches, quels sont les avantages de ces nouveaux médicaments ?
Les chercheurs ont voulu reproduire cet « effet incrétine » physiologique, mais le problème est que la durée de vie du GLP-1 n’excède pas 1 à 2 minutes, l’enzyme DPP4 se chargeant de sa destruction. Dès lors, deux options thérapeutiques sont possibles : soit des « incrétino-mimétiques » constitués d’analogues du GLP 1 résistants à la DPP4 (exenatide et bientôt liraglutide), soit des inhibiteurs de la DPP4 (sitagliptine et bientôt vildagliptine). Les analogues du GLP 1 se présentent sous forme injectable (Byetta). Le liraglutide, actuellement en phase III, est un analogue du GLP-1 humain avec une homologie de plus de 90 % au GLP- 1 endogène et sa durée d’action est prolongée par l’adjonction d’une chaîne d’acides gras ce qui autorise une seule injection par jour. D’autres formes sont à l’étude pour espacer encore les injections.
Quelle est leur place dans l’arsenal thérapeutique ?
Les différentes études de phase III ont montré que les incrétino-mimétiques entraînaient une diminution de l’HbA1c de 0,8 à 1 %, parallèlement à une perte de poids. Les principaux effets secondaires qu’il convient de surveiller sont d’ordre digestif (nausées, vomissements). En pratique, ils se positionnent, après un échec de la bithérapie, avant le passage à l’insulinothérapie. Les inhibiteurs de la DPP4 ont une efficacité un peu moins importante (diminution de 0,6 à 0,8 % de l’HbA1c). En ce qui concerne les effets secondaires, on s’interroge sur les effets à long terme de ces inhibiteurs car on touche à une enzyme ubiquitaire... En pratique, ils se positionnent comme insulinosécréteurs et le choix se fera notamment par rapport aux sulfamides, en fonction du profil métabolique du patient et du déséquilibre glycémique.
Propos recueillis par Christine Fallet
L'hexamère de la molécule d'insuline en vue 3D.
La malédiction de l’Acomplia
L’AMM d’Acomplia (rimonabant) a été suspendue à la suite d’une décision de l’Agence européenne du médicament (Emea). « La vente est interrompue dans toutes les pharmacies des dix-huit pays de l’Union européenne qui le distribuent », a indiqué Sanofi-aventis. Plus de 700 000 patients ont été traités avec ce médicament dans le monde à ce jour : en France on estime que 50 000 patients sont en cours de traitement. Cette décision a été prise suite à une réévaluation portant sur le bénéfice du rimonabant au regard de ses effets indésirables. Le rapport bénéfice-risque est désormais considéré comme défavorable dans le traitement des patients obèses ou en surpoids avec facteurs de risque. En effet, l’efficacité en situation réelle de prescription – avec une durée moyenne de traitement estimée à trois mois – est moindre que celle attendue sur la base des essais cliniques. Un tiers des patients répondent au traitement pendant cette période. De plus, des troubles dépressifs parfois sévères peuvent survenir, y compris chez des patients sans antécédents psychiatriques. Plus de 50 % des patients développant ces troubles dépressifs le font dans le premier mois suivant l’instauration du traitement et 80 % dans les trois premiers mois. L’Emea recommande aux prescripteurs de ne plus instaurer ou renouveler de traitement par Acomplia. Les patients sous Acomplia sont invités à consulter sans urgence leur médecin prescripteur sauf en cas de signes de dépression, d’anxiété ou d’agressivité où l’arrêt du traitement nécessite un contact rapide avec le médecin traitant.
Le prélèvement a lieu au bout du doigt, sur le côté, en changeant d’emplacement à chaque fois.
Réponses aux patients
■ Quels sont les examens à pratiquer régulièrement ?
A côté du contrôle de la glycémie, qui peut être quotidien, il faut faire tous les trois mois un dosage de l’hémoglobine glyquée (HbA1c), qui est un marqueur essentiel de l’équilibre glycémique au long cours. De plus, une fois par an, il faut faire un fond d’oeil, un bilan lipidique et rénal, un électrocardiogramme et un examen podologique avec recherche d’une artérite ou d’une neuropathie. Sans oublier une visite chez le dentiste.
■ Qu’est ce qu’une pompe à insuline ?
Une pompe à insuline est une petite boîte portée à la ceinture qui est reliée au tissu sous-cutané par l’intermédiaire d’un cathéter, changé régulièrement. Elle permet une administration continue d’insuline avec une plus grande souplesse et en toute discrétion. Elle permet un meilleur contrôle glycémique avec un traitement adapté à son rythme de vie personnel. Elle est utilisée par 10 000 personnes en France.
■ Comment prélever moi-même la goutte de sang pour contrôler la glycémie ?
Le prélèvement de la goutte de sang se fait à l’aide d’un petit appareil, l’autopiqueur, qui permet de se piquer sans douleur. La plupart des autopiqueurs offrent la possibilité d’utiliser plusieurs embases de longueurs différentes afin de tenir compte de l’épaisseur de la peau. Il est préférable de se laver les mains à l’eau chaude avant, pour éviter les infections et pour que la goutte soit plus grosse. Piquer sur le côté de la dernière phalange des trois derniers doigts. Il existe également des systèmes conçus pour effectuer des mesures sur des sites alternatifs, moins innervés (avant-bras, base du pouce, cuisse).
13 rue Ballu 75009 Paris