n°1207 fevrier 2009

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Actualité En couverture Génériques, l’ère des polémiques

Crise de confiance des patients, critiques de certains spécialistes, scepticisme des pharmaciens face à l’objectif national de substitution... La substitution aurait-elle atteint ses limites ? Le débat est rouvert.

Le ver serait-il dans le fruit ? Indéniablement, 2008 aura été une année noire pour l’image de marque des génériques, à commencer par celle des antiépileptiques. En 2007, une cinquantaine de cas de crises d’épilepsie ont été rapportés par les réseaux de pharmacovigilance chez des patients ayant pris l’équivalent générique de leur traitement habituel. De quoi justifier une enquête auprès de trois cents neurologues par la Ligue contre l’épilepsie. La moitié d’entre eux ont rapporté des récidives de crises chez des patients stabilisés, des cas d’aggravation d’épilepsies mal contrôlées ou l’apparition de nouveaux effets secondaires. Si l’Afssaps a finalement blanchi les génériques incriminés en mars dernier, elle a reconnu que dans cette pathologie particulière, le changement de médicament peut poser problème et que l’anxiété du patient est susceptible d’avoir un impact déterminant. D’où la nécessité pour le prescripteur d’un dialogue approfondi avec son patient et le recours au fameux « NS » sur l’ordonnance en cas de réticence. L’argument anxiogène comme seule explication ? Laïla Ahddar, présidente d’Epilepsie France, en doute : « Quand j’ai pris un générique du Lamictal, cela m’a déstabilisée. Et je n’avais aucun a priori... Nous avons eu beaucoup de remontées concernant les effets des génériques de certains antiépileptiques. Le valproate de sodium a bien entraîné un déséquilibre chez certains patients, alors qu’ils avaient repris une vie normale. » D’où le conseil donné aux patients d’utiliser le générique de la filiale du fabricant de princeps. « Si on déstabilise un épileptique, cela implique un passage aux urgences avec, à la clé, le rétablissement du princeps », soulignet- elle. Où se situe alors l’économie ?

Débat instrumentalisé

L’Afssaps a fini par couper court à la polémique. Mais la question de la bioéquivalence, déjà présente dans bien des esprits, a été remise sur le devant de la scène. Quelques mois plus tard, fin novembre, c’était au tour d’une poignée de cardiologues de stigmatiser les génériques. De là à imaginer que ce débat est instrumentalisé,« Si on veut pousser la comparaison, le générique est presque plus sûr que le princeps en termes de surveillance » il n’y a qu’un pas que certains n’hésitent pas à franchir. « Ces critiques s’inscrivent, selon moi, dans le cadre d’une campagne de dénigrement plus ou moins directement inspirée par les laboratoires pharmaceutiques, affirmait Jean-Pierre Davant, le président de la Mutualité française, dans La Croix, le 21 novembre dernier. Plusieurs firmes ne voient pas arriver d’un très bon oeil les années 2009 et 2010, car des molécules réalisant un chiffre d’affaires de plus de deux milliards de dollars par an vont tomber dans le domaine public ». D’autant que la Loi de financement de la Sécurité sociale prévoit l’élargissement de la gamme des médicaments substituables. « Ces critiques sont trop récurrentes pour ne pas penser à des pratiques concertées, en droite ligne avec les pratiques dénoncées par la Commission européenne afin de discréditer les génériques », s’agace Pascal Brière, président du Gemme (voir encadré ci-dessous). Son explication ? « La conjonction de brevets qui vont arriver à échéance d’ici 2015, le désarroi de certains laboratoires... du coup, le générique serait la cause de tous les maux, même des licenciements dans les laboratoires de princeps ! Et puis c’est toujours la même conclusion : moins cher égale moins bien, or cette équation ne s’applique pas à la pharmacie.

Effet nocebo

Côté médical, les griefs se résument à la façon dont les génériques sont évalués avant l’obtention d’une AMM (voir encadré ci-contre), à la variabilité des excipients – susceptible d’entraîner des allergies – et à la différence de galénique, qui pourrait suffire à modifier leur biodisponibilité, c’est-à-dire la concentration et la vitesse d’arrivée du principe actif dans l’organisme. D’autre part, les études de bioéquivalence ne seraient pas forcément bien ciblées,
« Les rappels de lots pour génériques ne sont pas plus importants que pour les princeps »celles-ci étant réalisées sur des effectifs réduits et auprès de personnes en bonne santé. Pour finir, la réticence psychologique à changer de médicament en cours de traitement pourrait induire certains effets indésirables : c’est le fameux effet nocebo. Autre sujet d’inquiétude pointé par les « générico-sceptiques » : les risques découlant de l’importation croissante de principes actifs produits en Asie. « Le problème ne réside pas dans les filiales d’usines, mais dans leurs sous-traitants, qui ne respectent pas toujours les bonnes pratiques de fabrication », indique Marie-France Buton, qui fut responsable qualité pour divers laboratoires et auditeur international chez feu Hoechst Marion Roussel avant de mettre ses compétences au service de Pharmaciens sans frontières pour évaluer la qualité des génériques produits en Asie. Mais l’inspection sanitaire veille. En septembre, Sandoz était mis en garde par l’Organisation mondiale de la santé, l’inspection de son site en Afrique du sud ayant révélé une quarantaine de manquements aux bonnes pratiques de fabrication. Au même moment, la FDA rappelait Ranbaxy à l’ordre pour violation des normes de fabrication. « Dans les deux cas, il s’agissait de déviations par rapport aux procédures. Il n’y a eu aucun rappel de lots : c’était du préventif, nuance Pascal Brière. D’ailleurs, les rappels de lots pour génériques ne sont pas plus importants que pour les princeps. »

Patients sceptiques

En France, il n’y aurait pas lieu de s’inquiéter quant à l’importation de ces principes actifs. « Toute la réglementation française pèse sur les fabricants avec les pharmaciens responsables des laboratoires qui doivent répondre, y compris au niveau pénal, de la garantie de la conformité avec l’AMM. S’y ajoute un deuxième niveau de contrôle avec nos inspecteurs qui se rendent régulièrement dans les établissements pharmaceutiques en Inde, en Chine et Brésil », précise Fabienne Bartoli, adjointe au directeur général de l’Afssaps. Et pourtant... Polémique ou non, au comptoir, il y a toujours eu des réfractaires aux génériques. Une hostilité souvent accentuée par le sentiment qu’on leur force la main, dans le cadre du dispositif « tiers payant contre génériques ». Sur les forums de discussion en ligne, les témoignages de patients sceptiques abondent. Sur le site Doctissimo, l’un résume ainsi son cas : « Grimpette du diabète avec génériques de différents labos (metformine), c’est du vécu personnel. Et de plus, j’étais pour les génériques. » Une autre internaute constate : « Je prends un générique de Zoloft, un antidépresseur, et ça ne me fait pas du tout pareil, de plus j’ai pas arrêté d’être malade depuis, alors que je vais reprendre le Zoloft. » Une troisième écrit : « Ma mère prend beaucoup de médicaments entre autres pour la tension et le diabète. Elle est pour le principe des médicaments génériques. Cependant, quelquefois, elle est obligée de retourner voir son médecin, les génériques prescrits par ce dernier lui donnent des effets secondaires jamais rencontrés avec ses médicaments habituels. »

Flambée des «NS»

A décharge pour les génériques, une étude américaine publiée dans le Jama le 3 décembre dernier a recensé les 47 études publiées depuis 1984 comparant génériques et princeps en cardiologie. Conclusion : dans les sept essais concernant des bêtabloquants et des antihypertenseurs, les deux catégories font jeu égal. « Le problème ne réside pas dans les filiales d’usines, mais dans leurs soustraitants » Idem pour les antiagrégants plaquettaires et pour les statines. Par contre, pour les diurétiques, une étude sur onze est défavorable aux génériques et cette proportion atteint 2 sur 5 pour les inhibiteurs calciques. Autre enseignement de cette étude : les médicaments à marge thérapeutique étroite, génériques et princeps sont équivalents à 100 %. Mais, comme s’empressent de le souligner les détracteurs de la substitution, la plupart desdites études portent sur de petits effectifs et sur une durée limitée. « Il faut bien distinguer les problèmes de sécurité, d’efficacité, d’innocuité. Pour l’Afssaps, il n’y en a pas. Pour d’éventuelles différences d’ordre clinique, effectivement il peut y en avoir entre deux classes pharmaceutiques, par exemple sur les cinq molécules qui composent la classe des statines, insiste Fabienne Bartoli. Aujourd’hui, nous n’avons aucune saisine de professionnels de santé concernant les génériques – qui nous permettrait d’instruire leur demande – ni par le système de pharmacovigilance, ni par un autre canal. Le seul relais, actuellement, c’est la presse... » Et de réaffirmer la stricte surveillance de la filière. «En 2007, nous avons contrôlé 1300 génériques en laboratoires, avec un taux de non-conformité à l’AMM inférieur à 7 %, soit un taux moins élevé que dans le cadre de la campagne de surveillance de marché des princeps qui était d’environ 15 % alors qu’on avait contrôlé moins de 400 produits. A la limite, si on veut pousser la comparaison, le générique est presque plus sûr que le princeps en termes de surveillance du marché. » De quoi rassurer les pharmaciens, régulièrement confrontés aux interrogations et aux doutes des patients en la matière. Pour Philippe Gaertner, président de la FSPF, « les pharmaciens sont en droit d’attendre que tout soit réglé en amont ». Avis partagé par Philippe Besset, président de la commission Economie de la Fédération : « Ces polémiques me laissent froid. Il faut avoir confiance dans les autorités de santé, qui sont indépendantes. Mais ces controverses gênent notre travail au quotidien car elles trouvent écho dans la population et chez les médecins. On a d’ailleurs constaté une flambée des “NS’’ sur les ordonnances en 2008. »

Trop de générique ?

A défaut de jeter l’opprobre sur la substitution, la controverse entourant l’efficacité de certains génériques et les réticences tenaces chez certains patients et prescripteurs auraient empêché les pharmaciens d’atteindre l’objectif national de substitution, l’an dernier. « Fin 2008, la substitution a atteint 81,9 % à l’échelle nationale.
« Ces critiques s’inscrivent dans le cadre d’une campagne de dénigrement inspirée par les laboratoires » L’accord n’a donc pas été totalement rempli... à 1% près, déplore Philippe Besset. Si on exclut les 4 % de “NS’’, on a rempli notre objectif. » D’où ce constat : « Nous avons atteint un palier. Il faut maintenant maintenir l’effort atteint en décembre dernier mais mettre l’accent sur les explications. » Pour le prochain avenant à l’Accord génériques, la Fédération demande que les nouvelles molécules à développer soient mises en exergue et que les départements ayant atteint leur objectif suppriment l’automatisme du dispositif « tiers payant contre génériques », conformément au texte. « Notre requête pourrait bien être entendue, le gros des économies à faire l’étant sur des molécules qui arrivent, à fort potentiel économique. Certains départements vont basculer, mais a priori, il n’y aura pas de généralisation du dispositif. Vingt départements n’ont pas atteint leur objectif et n’ont pas basculé dans le dispositif “tiers payant contre génériques’’, et ils sont censés le faire. Mais vingt-huit autres, qui appliquent ce dispositif, ont atteint leur objectif et doivent en sortir. » Dernier argument avancé par Philippe Besset : «Si on développe trop les génériques, les laboratoires de princeps seront tentés de retirer leurs produits... signant l’arrêt de mort des génériques ». Implacable logique.

Dossier réalisé par Fanny Rey
Photo Miguel Medina
Génériques, les variantes
Il existe trois types de génériques :
  le générique « copie », souvent produit par un génériqueur filiale du fabricant de princeps : même molécule, même quantité, même forme galénique, même excipient,
  le générique « essentiellement similaire » : l’excipient change, pas le principe actif ni la forme galénique qui doit être bioéquivalente à l’original,
  le générique « assimilable » : la galénique change, ainsi que, dans la plupart des cas, la forme chimique du principe actif. L’élargissement du champ d’inclusion des principes actifs implique d’accepter une marge de variabilité par rapport au princeps. Pour obtenir le label de générique, un médicament est testé en prise unique chez des volontaires sains. La teneur en principe actif doit être la même que celle du princeps, mais les changements d’excipients ou de galénique peuvent, au final, faire varier cette teneur de - 20 % à + 25 % par rapport au médicament princeps. 

La mauvaise volonté des labos
Dévoilées fin novembre dernier, les premières conclusions d’une enquête de la Commission européenne confirment que les laboratoires « se livrent à des pratiques visant à retarder ou à entraver l’entrée de médicaments concurrents sur le marché, et notamment des génériques ». Ces pratiques auraient coûté la bagatelle de 3 milliards d’euros aux systèmes de santé des Etats membres entre 2000 et 2007, selon Bruxelles. Les perquisitions menées ont révélé que les laboratoires déposent des demandes de brevets multiples pour un même médicament et ouvrent systématiquement des procédures à l’encontre des génériqueurs – sept cents litiges ont ainsi été engagés pour retarder la mise sur le marché des copies de leurs produits. Une accusation réfutée par la Fédération européenne des industries pharmaceutiques qui évoque des « cas isolés ». Les conclusions définitives de cette enquête sont attendues pour le printemps prochain.